A série se passa na cidade de Hemlock Grove, localizada na Pensilvânia. Quando duas adolescentes são brutalmente assassinadas e seus corpos são largados para que alguém os ache no dia seguinte, Peter Rumancek (Landon Liboiron), um jovem cigano de 17 anos, é acusado desses crimes e há também boatos de que ele seja um lobisomem. Mesmo sendo, secretamente, um lobisomem, ele não é o assassino. Juntamente com Roman Godfrey (Bill Skarsgård), que é um upir, planejam resolver o mistério.
Na segunda temporada, dois antigos personagens coadjuvantes foram promovidos para o elenco principal: Destiny (Tiio Horn), a prima mais velha de Peter que ganha a vida como médium, e Dr. Johann Pryce (Joel de la Fuente), o cientista-chefe do Instituto Godfrey, um brilhante e implacável cientista, dotado de super-força. Um culto surgiu e se empenha em destruir as criaturas sobrenaturais em Hemlock Grove a todo o custo. Para piorar a situação, Peter e Roman lutam contra sua natureza, já que Peter corre o risco de se transformar em um assassino, e Roman desenvolve uma fome insaciável para matar. À medida que os dois combatem seus inimigos e lidam com seus problemas, eles também devem lidar com os monstros que eles estão se tornando ou já se tornaram,
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